Dimetil Fumarato [anteriormente llamado BG-12] (Tecfidera ®) – Información para los Profesionales de la Salud

Marca: Tecfidera ®
El tercer medicamento oral aprobado por los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM)

Ha recibido la aprobación de la FDA medicamento?

Sí - la FDA aprobó dimetilfumarato el 27 de marzo de 2013.

¿Cuáles son las indicaciones y usos (por ejemplo, en el que los tipos de MS)?

Dimetilfumarato está aprobado para el tratamiento de las formas recidivantes de la EM.

¿Cuáles fueron los resultados de los ensayos pivotales de este medicamento? (¿Para quién se ha mostrado beneficios para quién ¿podría ser perjudicial? ¿Para quién no tenemos datos?)

Se realizaron dos ensayos pivotales de fase III y publicado en el New England Journal of Medicine 20 de septiembre 2012.

• DEFINE juicio ( Oro R, et al N Engl J Med 2012;. 367:1098-1107 )
  • Diseño del ensayo: En un ensayo de dos años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y dos dosis de la vía oral BG-12 a 240 mg dos veces al día o 240 mg tres veces al día – se compararon con placebo en 1.234 pacientes con EM recurrente-remitente años 18-55 y con la entrada de la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad puntuación (EDSS) de 0 a 5, que tenía al menos una recaída clínica documentada en el año anterior a la entrada, o que tenían al menos una lesión realzadas con gadolinio en la resonancia magnética en las seis semanas de asignación al azar. Un subgrupo de 540 pacientes asignados de manera uniforme a la asignación del tratamiento fue incluido en el componente de resonancia magnética del estudio y tenía resonancias magnéticas en las semanas 24, 48, y 96. Sus datos demográficos fueron similares a los de la población de estudio como un todo.
  • Objetivo Primario: El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que tenían un protocolo definido por la recaída en el período de estudio de dos años. Las recaídas fueron definidos como nuevos o recurrentes síntomas neurológicos dure más de 24 horas, que eran no asociada con fiebre o infección, y se acompaña de nuevos hallazgos neurológicos objetivos. Un Comité de Evaluación Neurológica independiente evaluó las recaídas notificadas y fue cegado a la asignación del tratamiento.
  • Los puntos finales secundarios: los puntos finales clínicos secundarios incluyeron tasas de recaídas y el tiempo hasta la progresión de la discapacidad. Progresión de la discapacidad se define como un aumento de 1 punto (o superior) en la puntuación EDSS si la puntuación EDSS entrada fue de 1,0 o superior, o como un aumento en la puntuación EDSS si la entrada puntuación EDSS fue 0 puntos 1.5 (o superior), con el aumento de la puntuación de sostenerse durante 12 semanas. Puntos finales secundarios incluyeron MRI número de lesiones T2 nuevas o ampliación y el número de lesiones realzadas con gadolinio.
  • Resultados:
    • 1237 sujetos fueron asignados al azar. De ellos, 1.234 recibieron al menos una dosis y se constituye la intención de tratar de cohortes que se analizó. Setenta y siete por ciento de los sujetos completaron el estudio. Alrededor del 40% de la cohorte habían sido tratados previamente con otro agente modificador de la enfermedad para la EM.
    • La proporción de pacientes que recayeron en dos años fue del 27% en el grupo de 240 mg a la licitación, el 26% en el grupo de 240 mg, tres veces al día, y el 46% en el grupo placebo, con una reducción del riesgo relativo del 49% y del 50% para la oferta y los grupos de tres veces al día, respectivamente, en comparación con el placebo, p <0,001 para ambas comparaciones. [Variable principal]
    • Tasa anual de recaídas a los 2 años fue de 0,17 por 240 mg bid, 0,19 para 240 mg tres veces al día, y 0,36 para el placebo, con una reducción relativa de 53% para 240 mg dos veces y el 48% para 240 mg tres veces al día, en comparación con el placebo, valor p <0,001 para ambas comparaciones.
    • La proporción de pacientes con progresión de EDSS sostenido durante al menos 12 semanas durante el estudio de dos años fue del 16% para 240 mg dos veces, el 18% para 240 mg tres veces al día, y el 27% para el placebo, con una reducción del riesgo relativo del 38% para 240 mg oferta y el 34% para 240 mg tres veces al día en comparación con placebo, p = 0,005 para la oferta, p = 0,01 para tres veces al día.
    • En el subconjunto resonancia magnética, lesiones T2 nuevas o ampliación se redujeron a los 2 años en un 85% en el grupo de 240-mg-oferta y por 74% en el grupo de 240 mg tres veces al día-en comparación con el placebo, p <0,001 para ambas comparaciones.Noventa y tres por ciento del grupo de 240 mg a la licitación y el 86% en el grupo de 240 mg tres veces al día-no tenían el aumento de lesiones en la RM a los 2 años en comparación con el 62% del grupo placebo.
• CONFIRM study (Fox RJ et al. N Engl J Med 2012;367:1087-1097)
  • Diseño del ensayo: Este fue un estudio de fase III aleatorizado comparando cegado BG-12 oral de 240 mg bid o 240 mg tres veces al día con placebo durante dos años. Un grupo comparador activo de referencia recibieron acetato de glatiramer y fue evaluador ciego, pero no sujeto ciego. 1430 sujetos fueron asignados al azar y por igual entre los cuatro brazos. Los criterios de ingreso fueron idénticos a los del ensayo DEFINE.Un subgrupo de 681 sujetos recibieron IRM al inicio del estudio, 24, 48 y 96 semanas. El estudio no fue diseñado ni funciona para probar la superioridad o inferioridad de BG-12 en comparación con acetato de glatiramero .
  • Objetivo Primario: El objetivo primario fue la tasa anualizada de recaída a los dos años a partir de protocolos definidos por recaídas por criterios idénticos a los utilizados en el estudio DEFINE. Un Comité de Evaluación Neurológica independiente que desconocía la asignación al tratamiento revisado eventos de recaída.
  • Los puntos finales secundarios:
    • Proporción de pacientes que recayeron en dos años se define como antes
    • Tiempo hasta la progresión de la discapacidad confirmada según la definición de cambio en la puntuación EDSS sostenido durante al menos 12 semanas como se especifica en el estudio DEFINE
    • Número de lesiones T2 nuevas o ampliación en el subconjunto MRI a los dos años
    • Número de nuevas lesiones T1 hipointensas en el subconjunto RM a los dos años
  • Resultados:
    • 1.430 pacientes con EM remitente-recurrente fueron asignados al azar; 1.417 recibieron al menos una dosis y constituyó la intención de tratar a la población que se ha analizado. El ochenta por ciento completado el estudio. Aproximadamente el 29% habían recibido previamente tratamiento modificador de la enfermedad (DMT) para la EM.
    • Las tasas de recaídas fueron 0,22 para 240 mg bid y el 0,20 por 240 mg tres veces al día, en comparación con 0,40 para el placebo, lo que representa una reducción relativa de 44% y el 51% de la oferta y la dosis tres veces al día, respectivamente, en comparación con el placebo, p <0,001 para ambos comparaciones [variable principal].
    • Tasa anual de recaídas para el acetato de glatiramer fue de 0,29, lo que representa una reducción del riesgo relativo del 29% en comparación con el placebo, p = 0,01.
    • La proporción de recaída más de dos años fue del 29% para 240 mg bid, 24% para 240 mg tres veces al día, 32% de acetato de glatiramer, y el 41% para el placebo, lo que representa una reducción del riesgo relativo de recaída de 34% de la oferta ( p = 0,002), 45% para tres veces al día ( p <0,001), y 29% para el acetato de glatiramero ( p = 0,01), respectivamente, en comparación con el placebo.
    • Progresión de la incapacidad tal como se mide por el cambio en la puntuación de la EDSS ocurrió en 13% de cada uno de los grupos de BG-12, 16% en el grupo de acetato de glatiramer, y 17% en el grupo placebo. Las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas.
    • El número medio de lesiones T2 nuevas o ampliación a los dos años se redujo en un 71% en el grupo de 240-mg-oferta, 73% en el grupo de 240 mg tres veces al día-, y 54% en el grupo de acetato de glatiramer en comparación con el placebo ( p <0,001 para todas las comparaciones).
    • El número medio de nuevas lesiones hipointensas T1 se redujo en un 57% en el grupo de 240-mg-oferta ( p <0,001), 65% en el grupo de 240 mg tres veces al día-( p <0,001), y 41% en el acetato de glatiramer grupo ( p = 0,002) en comparación con el placebo.
    • La proporción de sujetos sin lesiones T2 nuevas o ampliación a los dos años fue del 27% para 240 mg dos veces, el 31% de 240 mg tres veces al día, 24% de acetato de glatiramer, y el 12% para el placebo.
    • La proporción de sujetos sin nuevas lesiones hipointensa T1 a los dos años fue del 39% para 240 mg dos veces, el 44% de 240 mg tres veces al día, 34% de acetato de glatiramer, y el 21% para el placebo.

¿Cuál es el mecanismo de acción de fumarato de dimetilo y el fundamento de su utilización en la EM?

Esta formulación oral de fumarato de dimetilo (DMF) se hidroliza rápidamente a su metabolito activo, fumarato de monometilo (MMF). Aunque se desconoce el mecanismo por el cual el medicamento ejerce su efecto beneficioso en la EM, DMF y MMF se ha demostrado para activar el factor nuclear (derivado de eritroide 2) como 2-transcripcional vía antioxidante que protege a las células, incluyendo neuronas, del estrés oxidativo. DMF también puede modular las respuestas de células inmunes por desplazamiento de la diferenciación de células dendríticas, suprimiendo la producción de citoquinas proinflamatorias, o la inhibición de las vías proinflamatorias. MMF es un agonista del receptor de ácido nicotínico in vitro.

¿Cuáles son la vía de administración y la dosificación recomendada?

Tecfidera viene en una cápsula de liberación prolongada. Se recomienda un ajuste de la dosis inicial de 120 mg dos veces por una semana (7 días), seguido por la escalada de la dosis de mantenimiento de 240 mg dos veces. Un kit de dosificación primero-mes que contiene la medicación en estas dosis está disponible.La cápsula debe tragarse entero y no aplastado, se mastican o se abre y se rocía sobre los alimentos. Se puede tomar con o sin alimentos, sin embargo, tomar la medicación con la comida parece reducir la incidencia de los sofocos.

¿Puede este medicamento se usa con otros medicamentos?

• DMTs:
  • ¿Se ha probado este medicamento en combinación con otros medicamentos?
    No hay estudios publicados han evaluado el uso de DMF en combinación con otros DMTs MS.
• Otros medicamentos
  • ¿Existen posibles preocupaciones con respecto a el uso concomitante o previa de otros medicamentos?
    se identificaron preocupaciones específicas en los ensayos pivotales (DEFINE y CONFIRM) relacionadas con la utilización simultánea o previa de otros medicamentos. No se identificaron problemas específicos de DMF con el uso previo de otros DMTs MS, pero el 60% y el 70% de los pacientes en DEFINE y CONFIRM, respectivamente, fueron naïve a MS DMTs al inicio del estudio.Los estudios farmacocinéticos tampoco han identificado posibles interacciones medicamentosas. DMF no se metaboliza por el sistema del citocromo P450 y se excreta principalmente a través de la exhalación de CO2 con contribuciones menores renal y fecal.

¿Cómo funciona el efecto del tratamiento se espera comparar con el efecto del tratamiento proporcionado por otros medicamentos disponibles?

• El ensayo confirman (ver detalles arriba) incluye acetato de glatiramer como un comparador de referencia, pero el estudio no fue diseñado o accionado para poner a prueba la superioridad o inferioridad de DMF en comparación con el acetato de glatiramer.
• Los datos disponibles no permiten establecer conclusiones firmes acerca de la efectividad relativa de DMF, en comparación con los otros MS DMTs aprobados por la FDA. Se necesitan estudios comparativos cabeza a cabeza para determinar la eficacia relativa.

¿Cuáles son los posibles efectos adversos a corto plazo (EA)? ¿Cuál es el rango de severidad de estas reacciones adversas, y cuáles son las estrategias de manejo recomendadas?

Adversos fueron similares en los dos ensayos pivotales (DEFINE y CONFIRM) descritos anteriormente. AA más comúnmente asociado con DMF con mayor frecuencia que con placebo incluyó rubor y eventos gastrointestinales (GI), como diarrea, náuseas y vómitos, y dolor abdominal, con rubor y eventos GI ocurre en aproximadamente el 30% -40% de los pacientes. Flushing y GI eventos fueron más comunes en el primer mes de tratamiento y disminuyeron a partir de entonces. Administración de DMF con alimentos puede reducir la incidencia de lavado.La linfopenia ocurrió en aproximadamente el 30% de los pacientes que toman DMF durante el primer año de tratamiento y luego se estabilizó. Cuatro semanas después de interrumpir el DMF, significa los recuentos de linfocitos aumentado, pero no alcanzar el nivel de línea de base y 6% se mantuvo por debajo de 500 x 10 ⁶ / ml.

Otros acontecimientos adversos más comunes con DMF que con placebo fueron rash, prurito, eritema, albuminuria, y la elevación de la aspartato aminotransferasa.

La mayoría de eventos adversos fueron leves o moderados en gravedad. En los ensayos pivotales, la gastroenteritis y la gastritis son el único acontecimientos adversos graves – con excepción de recaídas de la EM – que se produjo en dos o más de los pacientes tratados con DMF.

¿Cuáles son los conocidos y teóricos morbilidad a largo plazo y los riesgos de salud de mortalidad?

Lo que sigue se sabe sobre los efectos de salud de DMF de los ensayos pivotales:

• La media cantidad de glóbulos blancos y recuento de linfocitos disminuyeron durante el primer año de tratamiento y luego se estabilizó. Aumento transitorio del recuento de eosinófilos medias fueron vistos durante los 2 primeros meses de tratamiento. La incidencia general la infección y la incidencia de infecciones graves no fueron diferentes entre DMF y placebo, y no se produjeron infecciones oportunistas.
• La incidencia de neoplasias malignas fue baja y similar en la DMF y el grupo placebo en el estudio DEFINE. No hay neoplasias malignas se observaron en el ensayo CONFIRM.
• Niveles de transaminasas hepáticas fueron más frecuentes con DMF (6%) que con placebo (3%), sobre todo durante los primeros 6 meses de tratamiento, en el estudio DEFINE, pero no hubo diferencias con respecto al placebo en el estudio CONFIRM, ningún caso de se informó de la insuficiencia hepática.
• La proteinuria se informó con mayor frecuencia con DMF que con placebo (8% en el grupo placebo y el 9% y 12% en los dos brazos de DMF DEFINE).No se notificaron casos de insuficiencia renal en ninguno de los ensayos pivote.
• Los riesgos a largo plazo de tratamiento de la EM son desconocidas con DMF.

Ha incluido la FDA cualquier caja negro advertencias sobre este medicamento?

No

¿Qué formación se recomienda o se requiere para los pacientes y los médicos antes de iniciar este tratamiento?

No hay formación específica requerida de cualquiera de paciente o el médico antes de iniciar este tratamiento.

¿Cuál es la calificación de embarazo por este medicamento?

DMF tiene una categoría de calificación C del embarazo. Los estudios en animales de laboratorio revelaron una disminución en el peso corporal materna, así como acontecimientos adversos relacionados con la supervivencia del feto, el crecimiento, la maduración sexual, y la función neuroconductual.No se sabe si la DMF se excreta en la leche materna, y se recomienda precaución al considerar DMF para una mujer que está amamantando.

Hay un registro de embarazo para las mujeres que estuvieron expuestas a DMF durante el embarazo. Se alienta a los médicos a solicitar que los pacientes se inscriban llamando al 1-800-456-2255.

¿Interactúa este medicamento ni interfiere con los anticonceptivos orales?

No se han identificado posibles interacciones medicamentosas con DMF.

Puede Tecfidera ser prescrito a los pacientes pediátricos o geriátricos con EM?

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Estudios de DMF no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

Ha recomendado la FDA o requerido un programa de control de seguridad?

• Se recomienda ¿Qué tipo de control de la seguridad (incluida la preselección, controles de rutina y pruebas de laboratorio)?
  La FDA no ha requerido un programa de control de seguridad, pero se ha recomendado los siguientes procedimientos de control de seguridad : Antes de iniciar el tratamiento con DMF, un reciente completa Hemograma (CBC) (es decir, dentro de los 6 meses) debe estar disponible. Un CBC se recomienda anualmente y como clínicamente indicado. Tratamiento de retención debe ser considerado en pacientes con infecciones graves (s) hasta cualquier infección presente se resuelve.

¿Existen límites recomendados en la duración del tratamiento con este medicamento?

No hay límites recomendados a la duración del tratamiento con DMF.

¿Qué sucede después de la finalización del tratamiento con este medicamento?

Al igual que cualquier interrupción de DMT, actividad de la EM puede regresar después de la interrupción de dmfe.

• ¿Qué opciones de tratamiento disponibles para los pacientes después de ser tratados con DMF?
  Otros DMTs MS.
• ¿Cuál es el período de lavado?
  No hay período de lavado específico recomendado para DMF.

¿Cómo puede un proveedor de identificar una respuesta al tratamiento subóptimo?

La evaluación clínica, neuroimagen (resonancia magnética), y auto-informe del paciente indicativa de la continua actividad de la EM en pacientes adherentes al tratamiento.

Es el fabricante / distribuidor ofreciendo un programa de asistencia financiera para los pacientes?

Biogen Idec ofrece programas de asistencia financiera, incluyendo un programa de co-pago de $ 10 para los pacientes elegibles seguro a todo riesgo y. 800-456-225 o 1: Información de contacto Tecfidera.com .

¿Existen consideraciones especiales para este medicamento?

Antes de iniciar la terapia, un reciente (de seis meses) CBC debe ser revisado.A partir de entonces, la FDA recomienda CBC anuales y como clínicamente indicado. Profesionales de la salud deben considerar el tratamiento de retención en pacientes con infecciones graves hasta las infecciones se resuelven.

COMENTARIO DE LOS AUTORES:

Sólo los pacientes con EM remitente-recidivante se inscribieron en los dos ensayos pivotales de DMT. El efecto de la DMT en pacientes con EM secundaria progresiva que no tiene recaídas es desconocida.